本文結(jié)合BFS無菌灌裝工藝的特點，與傳統(tǒng)無菌灌裝工藝等進行了比較，并分析了無菌灌裝的相關(guān)法規(guī)。探討了BFS無菌灌裝的設(shè)備結(jié)構(gòu)、 系統(tǒng)及與其生產(chǎn)線相配套的設(shè)施設(shè)備，以期改變我國無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后、 產(chǎn)品開發(fā)困難的被動局面。
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無菌藥品的生產(chǎn)歷來是要求最嚴格、風(fēng)險最高的制藥項目，也是實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）的重點和難點。《中華人民共和國藥典》（2010版）在附錄XVⅡ滅菌法中規(guī)定“一般熱不穩(wěn)定性物品的F0值≥8”。
許多制藥企業(yè)對不能實現(xiàn)最終滅菌的無菌產(chǎn)品面臨著是改變生產(chǎn)工藝還是放棄生產(chǎn)的“兩難選擇”?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1 “無菌藥品”中新增加了《吹灌封無菌灌裝技術(shù)》一章，為無菌藥品生產(chǎn)，特別是非最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)提供了先進的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的法規(guī)依據(jù)。
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BFS無菌灌裝工藝特點及其比較
吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”無菌灌裝工藝（以下簡稱BFS工藝）的出現(xiàn)，應(yīng)以1962年德國工程師Gerhard Hansen發(fā)明的BFS機器為標志。BFS機器可以在計算機程序控制下完成所有物料管線的CIP/SIP（在線清洗/在線滅菌），使制瓶、灌裝、封口3種工藝過程均在A級風(fēng)淋保護下的同一無菌環(huán)境中完成。
整個生產(chǎn)控制過程由計算機程序按預(yù)定的程序完成，工藝過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險（環(huán)境、溫度、壓差等因素）都由計算機控制系統(tǒng)按設(shè)定的參數(shù)進行全過程監(jiān)控，整個生產(chǎn)過程的各項參數(shù)完整地儲存在計算機中，可隨時查閱，但不可更改，這是目前無菌保障能力最強的灌裝工藝。
BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢
BFS無菌灌裝工藝流程如圖1所示，其優(yōu)勢有：
（1）BFS設(shè)備按照“黑白分區(qū)”的原則設(shè)計、安裝，整個生產(chǎn)過程由計算機程序控制完成，工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠，設(shè)備的灌裝區(qū)在A級層流保護下，生產(chǎn)期間的灌裝間無操作人員，生產(chǎn)過程不存在污染源；與物料接觸的所有工藝管線（包括配制系統(tǒng)）均可實現(xiàn)CIP/SIP，吹、灌、封工位有A級風(fēng)淋室保護，產(chǎn)品在灌裝間外沖裁，產(chǎn)品輸送通道一端在A級層流區(qū)，一端在普通生產(chǎn)區(qū)，有不小于40Pa的壓差保護，整個工藝過程有很強的無菌保障能力。
（2）BFS設(shè)備在無菌狀態(tài)下自制容器，無需對容器進行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能源。
（3）BFS設(shè)備采用模塊化設(shè)計，一臺設(shè)備就像一個小工廠，可自動完成吹、灌、封全部工藝過程及監(jiān)控，設(shè)備占地面積小，生產(chǎn)過程能耗少，所以BFS無菌灌裝工藝的綜合生產(chǎn)成本并不比傳統(tǒng)無菌灌裝工藝高，但產(chǎn)品質(zhì)量和綜合經(jīng)濟效益要大大高于傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝。
（4）BFS設(shè)備可根據(jù)工藝需要使用PP/PE2種材料，塑料容器生產(chǎn)的綜合成本低，產(chǎn)品技術(shù)含量和附加值高。
（5）BFS設(shè)備可在計算機程序控制下自動完成CIP/SIP，并有可靠的重現(xiàn)性，結(jié)果安全可靠。
（6）BFS設(shè)備可實現(xiàn)無菌灌裝，不需高溫滅菌，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式的無菌產(chǎn)品灌裝和多種無菌容器的生產(chǎn)。
（7）BFS設(shè)備的灌裝機會在產(chǎn)品灌裝的同時，在瓶頸處形成“魯爾接口”結(jié)構(gòu)，“魯爾接口”可以和注射器緊密連接，抽取溶液時外部空氣不會進入容器內(nèi)，產(chǎn)品可實現(xiàn)無菌生產(chǎn)、 無菌使用，安全性能好。塑料包裝廢棄物易處理，不會對環(huán)境造成污染。BFS無菌灌裝工藝有近50年的歷史，由于在生產(chǎn)和使用過程中的無菌保障能力強等優(yōu)勢，BFS無菌灌裝工藝替代洗、灌、封、滅菌的玻璃安瓿生產(chǎn)工藝和玻璃瓶大輸液生產(chǎn)工藝已成為一種趨勢。柔性包裝的無菌產(chǎn)品在戰(zhàn)備和救災(zāi)等特殊領(lǐng)域更具不可替代的優(yōu)勢。
與BFS無菌灌裝相比傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷
在傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝中，由于設(shè)備不能真正實現(xiàn)CIP/SIP，特別是設(shè)備的關(guān)鍵組件要在使用前進行人工組裝、調(diào)試，因此會對設(shè)備和無菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購的，要分別進行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風(fēng)險，無法達到整個工藝過程都得到無菌保證的要求。實際生產(chǎn)過程也證實了傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、滅菌工藝就有以下缺陷：
（1）外購玻璃安瓿需要建造較大的內(nèi)包材庫房，洗、灌、封、滅菌及后處理設(shè)備多，組成的生產(chǎn)線長，占用廠房面積大，基礎(chǔ)建設(shè)成本高；潔凈生產(chǎn)區(qū)面積大，區(qū)域劃分復(fù)雜，控制和檢測難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需2次滅菌，能源消耗大；操作崗位多，管理風(fēng)險大；產(chǎn)品易破碎，包裝、運輸成本都很高。傳統(tǒng)無菌灌裝工藝的綜合成本要高于BFS無菌灌裝工藝。
（2）火焰熱熔封口，冷卻時安瓿內(nèi)會產(chǎn)生負壓，使用時會有大量的細玻璃屑在負壓的作用下進入藥液中，使產(chǎn)品在使用時受到污染，不溶性微粒會對使用者造成潛在的危害，產(chǎn)品在使用過程中存在風(fēng)險；鋒利的玻璃安瓿斷口也會對操作者造成傷害。
（3）高溫滅菌過程會改變一些藥品的有效成分，同時產(chǎn)生“新物質(zhì)”，造成藥害事件，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實現(xiàn)高溫滅菌，不符合無菌藥品生產(chǎn)工藝的要求，“流通蒸汽滅菌” 本身就是一個很大的風(fēng)險過程。
（4）設(shè)備及工藝管線，特別是除菌過濾后的設(shè)備組件及輸送管線不能實現(xiàn)CIP/SIP，灌裝前設(shè)備的組件需進行人工組裝、調(diào)試，灌裝區(qū)內(nèi)需要人員操作，不可控因素多，無菌保障能力差；廢棄物不可降解會對環(huán)境造成污染，達不到使用者安全、操作者安全、環(huán)境安全的要求。
與BFS無菌灌裝工藝相比凍干工藝的缺陷
許多產(chǎn)品因不耐熱，不能實現(xiàn)最終滅菌，只好選擇凍干工藝。BFS無菌灌裝工藝和凍干工藝都是非最終滅菌工藝。通過生產(chǎn)過程的無菌保障能力、生產(chǎn)效率和生產(chǎn)效益的對比，可以看出BFS無菌灌裝工藝同凍干工藝相比，有很大的產(chǎn)品安全性和無法比擬的工藝優(yōu)越性。凍干工藝的基本過程：西林瓶和膠塞清洗滅菌→產(chǎn)品灌裝→半加塞→進凍干機長時間冷凍升華、壓塞→出凍干機→軋鋁蓋→貼標包裝。
凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)需外購西林瓶、膠塞、鋁蓋，需較大面積的庫房進行存放；凍干工藝過程設(shè)備多、高等級的潔凈廠房占用面積大，要求高 控制難、投資大；凍干工藝路線長，生產(chǎn)過程不能實現(xiàn)無人操作，產(chǎn)品無法進行有效地檢漏，無法檢測出不溶性微粒；環(huán)節(jié)多、風(fēng)險大；生產(chǎn)周期長、成本高、產(chǎn)量低，經(jīng)濟效益差。
BFS無菌灌裝工藝的應(yīng)用
BFS工藝更適合熱敏類藥物、生化制劑、疫苗等產(chǎn)品的生產(chǎn)。在生產(chǎn)過程中，獨特的模具設(shè)計使得安瓿的成型和冷卻過程幾乎是同時完成的，產(chǎn)品的溫度雖在灌裝開始時略有上升，但不足以影響藥物的質(zhì)量。BFS無菌灌裝工藝在國內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)中，已有許多成熟的應(yīng)用案例，如克林霉素磷酸酯注射液、生化類疫苗（不耐熱）、苯甲醇注射液（揮發(fā)性強）、特殊療效的大容量注射液等。
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BFS無菌灌裝工藝的相關(guān)法規(guī)
從1962年第1臺BFS機器面世，BFS無菌灌裝工藝已有近50年的歷史，是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝，符合各國GMP的要求。中國、美國、歐盟、日本等國家的相關(guān)法規(guī)都對BFS無菌灌裝工藝作了相應(yīng)的規(guī)范。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1（無菌藥品）第5章“吹灌封技術(shù)”：第17條：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當符合A/B級區(qū)的要求，該設(shè)備至少應(yīng)當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物指標均應(yīng)當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標應(yīng)當達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第18條：因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。
《USAGMP—2004》
《USAGMP—2004》附件2“吹灌封技術(shù)”：“吹、灌、封技術(shù)是指容器成型、灌裝、封口在一臺設(shè)備上連續(xù)完成的自動化工藝過程。它常用來生產(chǎn)包裝眼藥、呼吸護理產(chǎn)品，并有時用于生產(chǎn)注射類產(chǎn)品。BFS設(shè)備的環(huán)境要求滿足十萬級，重點區(qū)域的空氣質(zhì)量要求應(yīng)滿足微生物性百級標準。
《EUGMP—2008》
《EUGMP—2008》附件1“無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)”：第26條：吹、灌、封系統(tǒng)是一套專用機械設(shè)備，連續(xù)操作，從熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器完成。用于無菌生產(chǎn)的吹、灌、封設(shè)備本身裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級區(qū)著裝要求的條件下，該設(shè)備可以安裝在潔凈度為C級的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物指標均應(yīng)達標，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標應(yīng)達標。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹、灌、封設(shè)備至少安裝在D級環(huán)境中。
USP（1116）
USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評價》中， “吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)”：吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺設(shè)備上完成。從微生物角度來說，在從容器成型到封口的過程不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果。這種技術(shù)已經(jīng)使用了大約30年，已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。通過總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù)，印證了吹瓶、灌裝、封口三合一系統(tǒng)的污染率可以到0.001%。
上述法規(guī)為BFS無菌灌裝工藝在設(shè)備選型、安裝、運行等方面提供了法規(guī)依據(jù)，同時也證明了BFS工藝是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝，符合各國GMP要求，用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品是一種發(fā)展趨勢。
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BFS無菌灌裝設(shè)備
近年來，我國制藥企業(yè)從國外引進了大約40條BFS生產(chǎn)線，目前進入中國市場的BFS設(shè)備的制造商有德國的Rommelag（羅姆萊格）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安潔）公司、 美國的Weiler（韋勒）公司。
上述公司的設(shè)備在國內(nèi)主要用于滴眼液和大容量注射劑的生產(chǎn)，相當一部分設(shè)備沒有實施 “黑白分區(qū)”原則，上料、輔機、產(chǎn)品沖裁在同一房間內(nèi)進行，不符合映設(shè)備價格高，設(shè)備維護和配件供應(yīng)困難，供應(yīng)商不能很好地參與從工藝布局到設(shè)備驗證的配套服務(wù)。
目前，國產(chǎn)設(shè)備在引進、消化歐美技術(shù)的基礎(chǔ)上，按GMP規(guī)范和無菌工藝的要求做了許多創(chuàng)新：設(shè)備模塊化設(shè)計“黑白分區(qū)”，灌裝部分在C級背景下的A級層流區(qū)，BFS工序在A級風(fēng)淋保護下的同一工位完成；輔機、 塑料粒子供應(yīng)部分及設(shè)備檢修在普通生產(chǎn)區(qū)完成；在潔凈生產(chǎn)區(qū)和普通生產(chǎn)區(qū)各設(shè)一個可互相切換的控制屏，生產(chǎn)期間灌裝間內(nèi)無操作人員；產(chǎn)品在潔凈室外沖裁、印字、檢測、包裝，最大限度地減少了灌裝間的污染源，更符合GMP的要求和無菌藥品的生產(chǎn)要求。
設(shè)備制造商還可根據(jù)用戶的不同需要，提供個性化的配套設(shè)備（從無菌配制系統(tǒng)到檢漏、印字、包裝等設(shè)備，從小容量到大容量機型）；模具的組合化、個性化設(shè)計可最大限度地滿足用戶的不同需求；完善的售后技術(shù)服務(wù)及快捷的配件供應(yīng)，可解除用戶后顧之憂，減少投資風(fēng)險；專業(yè)工程技術(shù)人員參與工藝流程設(shè)計和員工培訓(xùn)，可幫助企業(yè)快速過渡到成熟期。目前，國內(nèi)已有近10家藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇了國產(chǎn)BFS設(shè)備，國產(chǎn)BFS設(shè)備還出口遠銷到印度、阿爾及利亞、阿富汗、巴西、古巴等國。
BFS無菌灌裝機的工藝流程
BFS設(shè)備的基本工作原理：機器的螺桿注塑擠壓機將塑料粒子加溫熱融后，通過擠出頭在潔凈空氣的支撐下形成型坯；在A級風(fēng)淋的保護和型坯夾的幫助下，型坯進入密封單元的模具中，在潔凈壓縮空氣和真空的作用下在模具內(nèi)加工成容器；灌注系統(tǒng)在容器中灌入產(chǎn)品的同時排出容器內(nèi)的氣體；密封單元的頭模將容器密封后模具單元張開，機械手將產(chǎn)品經(jīng)通道送出灌裝間，送入普通生產(chǎn)區(qū)。由此，可將BFS生產(chǎn)工藝歸納為3個基本工藝流程（圖2）。
1、擠出成型
注塑機和型坯擠出頭將塑料粒子經(jīng)擠壓、熱熔（170～230℃，3.5×107Pa）形成的管坯擠入到打開的模具中，型坯割刀在頭模下面將管坯切斷，主模具合攏，在將容器底部密封的同時，特制的芯軸灌注單元下降到容器頸部位置，在壓縮氣體或真空的作用下將管坯制成容器，同時在模具內(nèi)的循環(huán)水系統(tǒng)作用下將容器冷卻。
2、 灌裝
通過特制的芯軸單元，將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)過精密計量灌入到容器內(nèi)（時間壓力定量法），同時排出容器內(nèi)的空氣，并在容器的頸部形成“魯爾接口”。
3、 密封、模具打開
當特制的芯軸單元回撤后，頭模合攏，將容器密封，密封后模具單元張開，產(chǎn)品被機械手輸送出設(shè)備。設(shè)備開始進行下一個生產(chǎn)周期，依次重復(fù)，循環(huán)運行。產(chǎn)品輸送過程由2只機械手完成，機械手運行不會跨越不同級別的區(qū)域。
BFS無菌灌裝機的組成系統(tǒng)
BFS機器按性能通常可分為10個組成系統(tǒng)，圖3為BFS機器的外形及布局示意圖。
1、液壓系統(tǒng)
液壓系統(tǒng)由液壓泵、控制閥門、冷卻系統(tǒng)等組成。這個系統(tǒng)可以提供1.6×107 Pa的壓力，主要用于設(shè)備運行的驅(qū)動，例如模具機構(gòu)從擠出位置到灌裝位置的移動、主模具和頭部成型模具的閉合和打開、尾部機械手裝置的提升和下降等機械運動。系統(tǒng)提供的壓力可以滿足PE/PP 2種材質(zhì)的加工需要。
2、氣動系統(tǒng)
氣動系統(tǒng)由空氣壓縮機、過濾系統(tǒng)、控制減壓系統(tǒng)、輸送系統(tǒng)等組成。通常情況下需要提供（8～10）×106 Pa的壓力和500L/min的流量。這一系統(tǒng)可分為2個子系統(tǒng)：（1）通用壓縮空氣系統(tǒng)：主要用于進行氣缸、閥門氣動元件的運作；（2）潔凈壓縮空氣系統(tǒng)：空氣采用了除油、除水和除菌過濾，主要用于型坯的支撐空氣、容器成型空氣、藥液灌裝系統(tǒng)的動力空氣（時間壓力定量法）。所有與潔凈氣體接觸的部件均使用AISI 316/316L/316Ti不銹鋼或符合食品級要求、符合USP規(guī)定的塑料或彈性體材料制造。
3、真空系統(tǒng)
真空系統(tǒng)由水環(huán)真空泵、控制閥門、分配系統(tǒng)等組成，用于容器的成型和灌裝后管線剩余液滴的吸除。分配系統(tǒng)、管線、控制閥以及模具和灌裝嘴內(nèi)的真空管線，可用85℃的熱水進行CIP。
4 、芯軸升降控制及灌裝系統(tǒng)
芯軸系統(tǒng)采用了直線式氣動機構(gòu)控制，避免了采用液壓件會出現(xiàn)液壓油滲漏的危險。通過特制的芯軸單元，可將產(chǎn)品經(jīng)過精密計量系統(tǒng)灌入容器內(nèi)，灌裝結(jié)束后芯軸單元回撤，頭模合攏，在真空作用下進行容器的密封。
灌裝系統(tǒng)包括除菌過濾器、灌裝閥組、灌裝嘴（針）、風(fēng)淋室、導(dǎo)向和驅(qū)動裝置。將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾后，通過精密計量將產(chǎn)品灌入到容器內(nèi)，同時排出容器內(nèi)的空氣，并在容器頸部上形成“魯爾接口”。灌裝系統(tǒng)可在計算機程序控制下進行CIP/SIP，快速實現(xiàn)不同批次、不同品種之間的轉(zhuǎn)換。
5、塑坯控制系統(tǒng)
塑坯控制系統(tǒng)由螺桿擠壓機（注塑機）、型坯擠出頭、溫度控制系統(tǒng)等組成。在螺桿擠壓機內(nèi)，塑料粒子被擠壓、加熱，在壓力的作用下被強迫通過擠出頭，熱融狀態(tài)的塑料通過擠出頭形成型坯，這時螺桿擠壓機的速度（轉(zhuǎn)速）控制擠出型坯的速度。通過調(diào)整擠出頭成型模的間隙可以調(diào)解型坯不同位置的厚度。通過對控制參數(shù)的調(diào)整，可以對擠出的塑坯速度和厚度進行精確的控制，以保證在同一參數(shù)控制下產(chǎn)品厚度是穩(wěn)定、均一的。
6、 模具機構(gòu)
模具機構(gòu)的主模和頭模是分開的。模具中設(shè)有真空系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)和液壓驅(qū)動系統(tǒng)。真空系統(tǒng)不但可以在容器成型過程中保證容器各部位的壁厚均勻，還可以在生產(chǎn)過程中對模具進行清潔。產(chǎn)品成型模具安裝在高強度不銹鋼板的合模裝置上，可提供較高的合模力，在生產(chǎn)聚丙烯（PP）產(chǎn)品時會體現(xiàn)其優(yōu)勢。在模具上還可以增設(shè)批號，完善產(chǎn)品生產(chǎn)過程的可追溯性和防偽能力。
7、 冷卻水系統(tǒng)
冷卻水系統(tǒng)由控制閥、流量計、壓力和溫度傳感器、流量調(diào)節(jié)器以及必要的管線和軟管、過濾器組成。冷卻水系統(tǒng)可分為3個回路：
（1）模具冷卻回路，采用冷卻介質(zhì)（通常為12 ℃冷卻水）的封閉循環(huán)回路。 這一回路的主要作用是使容器在成型后立即得到冷卻，以保證在灌裝熱敏性產(chǎn)品時產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。 模具的冷卻效果會直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量（如容器的透光率、光潔度、灌裝溶液的溫度等）。
（2）液壓油和擠出機的冷卻回路，冷卻介質(zhì)可循環(huán)使用或排放。 這一回路的作用是調(diào)整和控制擠出機及液壓油的溫度。溫度是否穩(wěn)定會直接影響容器的質(zhì)量（如容器的光潔度和型坯的壁厚均勻度）。由于要給液壓油降溫的熱交換器在液壓油箱內(nèi)，所以要防止泄漏造成液壓油變質(zhì)。
（3）水環(huán)真空泵的冷卻回路，冷卻介質(zhì)通常被排放掉。這一回路主要用于水環(huán)真空泵的密封和降溫，應(yīng)注意流量的變化會影響真空度。
8、控制系統(tǒng)
控制系統(tǒng)由機載計算機系統(tǒng)、控制屏、傳感器等組成。主要作用是監(jiān)測、控制和調(diào)整BFS機器各機構(gòu)的運行參數(shù)。系統(tǒng)中有安全級別的設(shè)置，可以防止人為更改工藝參數(shù)的風(fēng)險。在BFS計算機控制系統(tǒng)中可設(shè)置多個用戶組，最多可有40個用戶，其安全級別可在1～99之間設(shè)置。 只有1人擁有最高的安全級別（通常是質(zhì)量授權(quán)人），以下的安全級別都由他來決定設(shè)置，可用任何鍵盤輸入，如設(shè)定值的改變，首先要求輸入密碼，每個操作人員有各自的密碼，依據(jù)密碼的權(quán)限允許做一定范圍的操作，每個設(shè)定值被定義了可接受的權(quán)限，如果要改變一個值，密碼窗口就會自動顯示（提供密碼信息）。生產(chǎn)過程的所有參數(shù)都可以保存在計算機系統(tǒng)中，可以隨時查閱和打印不同時間、不同批號的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。完全符合歐盟《藥品生產(chǎn)中計算機處理系統(tǒng)的驗證指南》的要求。
9、CIP/SIP系統(tǒng)
CIP/SIP系統(tǒng)在計算機程序控制下分3個步驟（CIP/SIP/無菌氣體吹干），對所有的物料過濾器、管線進行清洗和滅菌?？梢钥焖賹崿F(xiàn)不同產(chǎn)品生產(chǎn)或相同產(chǎn)品不同批次生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的CIP/SIP，而且工藝參數(shù)互相關(guān)聯(lián)，分布在不同位置的18個溫度傳感器保證了系統(tǒng)參數(shù)的真實性，使得CIP/SIP驗證的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性非?？煽?。
10、 輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施
輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施由空調(diào)、制水、純蒸汽、配電、水冷機組、空氣壓縮機、無菌配制系統(tǒng)等組成，是BFS無菌灌裝工藝的重要組成部分。輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施要符合無菌工藝的要求。
因為BFS機器由計算機程序控制運行，所以每一個控制點都是互相聯(lián)系、環(huán)環(huán)相扣的，程序在設(shè)計時就已將各種安全因素充分考慮在內(nèi)。正常運行時各種工藝參數(shù)（如壓差、溫度等）不符合預(yù)設(shè)工藝要求時，設(shè)備會自動報警；BFS機器在遇到簡單故障時會自動停機進行鎖定保護，不經(jīng)授權(quán)更改原設(shè)定程序會被拒絕執(zhí)行；BFS機器幾乎不可能出現(xiàn)破壞性狀況。
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與BFS生產(chǎn)線配套的重要設(shè)施和設(shè)備
BFS工藝是一種先進的無菌灌裝工藝，而無菌工藝是一個系統(tǒng)工程。工藝流程的完整性和各環(huán)節(jié)的無菌保障能力都是非常重要的。一些與BFS機器相配套的設(shè)施和設(shè)備也是BFS無菌灌裝工藝的重要組成部分。
要有符合無菌工藝要求的廠房和公用系統(tǒng)
1 、潔凈廠房
BFS工藝是一種無菌灌裝工藝，各功能間的設(shè)置應(yīng)符合無菌工藝要求，更衣間的設(shè)置要符合無菌更衣要求、稱量間一定要負壓、BFS機器灌裝部分要有C級背景下的A級層流保護、灌裝間要實施懸浮粒子和微生物的動態(tài)監(jiān)測。因產(chǎn)品輸送通道的起點在A級層流區(qū)，終點在普通生產(chǎn)區(qū)，所以產(chǎn)品通道的兩端要有大于30 Pa的壓差。
2 、制水系統(tǒng)
工藝用水是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要原料，無論是在配制還是在CIP/SIP過程中，都直接影響無菌工藝的成敗和無菌產(chǎn)品的質(zhì)量，因此應(yīng)保證工藝用水的各項指標不超標。工藝用水的分配系統(tǒng)可以CIP/SIP，純化水系統(tǒng)的碳過濾罐必須可以滅菌，并保證按經(jīng)過驗證的SOP進行清洗，要在源頭上嚴控工藝用水的內(nèi)毒素；純蒸汽供應(yīng)及分配系統(tǒng)是SIP的關(guān)鍵設(shè)備，要有足夠的產(chǎn)
汽量和壓力，輸送管線必須可以有效地排除冷凝水。BFS機器在進行SIP時，冷凝水的存在會導(dǎo)致SIP失敗。注射用水和純蒸汽應(yīng)在使用點加裝除菌過濾器。
3 、壓縮氣體系統(tǒng)
在BFS工藝中為保證CIP/SIP的效果，最大限度地減少殘留量，原則上不使用輸送泵，用潔凈的壓縮空氣或惰性氣體做動力輸送物料。壓縮氣體直接與物料接觸，必須保證壓縮氣體無菌、無油、無水、無不溶性微粒。壓縮氣體的輸送系統(tǒng)要有活性炭過濾器用于吸附蒸發(fā)狀態(tài)的油霧和異味，壓縮氣體使用點要安裝除菌過濾器，氣體過濾器應(yīng)列入完整性檢測范圍之內(nèi)。
要有可以CIP/ SIP的無菌配液系統(tǒng)
無菌配液系統(tǒng)由配液罐、無菌儲罐、稱重模塊、除菌過濾器、閥門、工藝管線等組成。要求進入無菌儲罐的物料要達到無菌要求，并可在無菌狀態(tài)下保存較長時間。這一系統(tǒng)在工藝過程中要進行CIP/SIP，要求耐高壓、耐高溫、無殘留。傳統(tǒng)配置系統(tǒng)中的液位計、輸送泵等設(shè)施因無法進行有效的CIP/SIP，應(yīng)使用稱重模塊代替液位計，用潔凈的壓縮氣體代替輸送泵，用組合閥來實現(xiàn)工藝管線在不同工藝過程中的流向和介質(zhì)轉(zhuǎn)換，減少盲管和殘留量。
圖4為可實現(xiàn)CIP的配料罐接口及聯(lián)接方式。因各企業(yè)設(shè)備、工藝不同，配置系統(tǒng)CIP/SIP在設(shè)計、施工中很大程度上要依賴工程技術(shù)人員的實際經(jīng)驗，而不是設(shè)計人員的事前設(shè)計。在使用和操作中對SOP和操作人員的依賴性較強，所以事前對CIP/SIP的原理和施工、操作要點進行了解顯得非常重要。在設(shè)計施工中一定要注意細節(jié)，在無菌工藝中細節(jié)決定成敗。
完整的BFS工藝要有相應(yīng)的后處理設(shè)備
因BFS產(chǎn)品在加工的過程中，各部位都存在密封不嚴和泄漏的可能，因此要有一個與之配套的檢漏設(shè)備。目前，有高頻電檢測法、壓力+高頻電檢測法、旋轉(zhuǎn)真空檢測法等。 圖5為旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機。通過生產(chǎn)實際和檢測結(jié)果看國產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機，在BFS工藝中比較適用。產(chǎn)品在檢漏機內(nèi)左右各旋轉(zhuǎn)180°，只要容器的任何一個部位有泄漏，在真空的作用下容器內(nèi)的物料就會減少，在燈檢工序中就會被發(fā)現(xiàn)剔除。
圖6為塑料安瓿印字機。規(guī)范的BFS產(chǎn)品通常采用印字的方式，標注產(chǎn)品的名稱和批號等信息。BFS產(chǎn)品印字機可以同BFS機器的沖邊機連線運行。模板印字不但字跡清晰牢固，而且防偽能力強。如果產(chǎn)品采用貼標的方式，要在容器上設(shè)計貼標區(qū)，直接貼在容器上要考慮黏合劑遷移問題。
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結(jié)語
BFS工藝是一種與技術(shù)、法規(guī)、設(shè)備配套的技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝，是目前最好的無菌灌裝工藝。采用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品不僅會規(guī)范無菌藥品的生產(chǎn)包裝形式，還會改善我國無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后、產(chǎn)品開發(fā)困難的被動局面，縮短與制藥強國在無菌藥品生產(chǎn)中的差距，為人類的健康事業(yè)提供安全有效的產(chǎn)品。